Rakovinu nikdy nevymýtíme jednou zázračnou pilulkou ****************************************************************************************** * Rakovinu nikdy nevymýtíme jednou zázračnou pilulkou ****************************************************************************************** „Největší úskalí léčby rakoviny tkví v její podstatě jakožto genetické nemoci. Nádorové bu mutovat, a procházet tak po celý svůj život jakousi zrychlenou evolucí. Některé si navíc č proti lékům rezistenci,“ vysvětluje Jakub Hofman z Farmaceutické fakulty v Hradci Králové zkoumá enzymy v lidském těle, jež dokáží úspěšné onkologické léčbě bránit. Jeho Výzkumná s farmakologie prokázala, jak lze tyto enzymy pomocí určitého léku „vypnout“ a při současném protinádorového přípravku zvýšit terapeutický efekt. Objev byl nedávno zveřejněn v prestiž Cancers. Vystudoval jste nejprve biochemii na Univerzitě Palackého v Olomouci a následně farmakolog na Farmaceutické fakultě v Hradci Králové UK. V čem vám absolvovaný „dvojobor“ pomohl ve v Farmakologie je do značné míry postavena na biochemických poznatcích a principech, avšak m zaměřením byla biochemie rostlinná. Pro vědeckou práci v oblasti humánní farmakologie jsem získat základní znalosti anatomie, klinické farmakologie a farmacie obecně. Zbytek už šel hladce. Myslím, že díky tematické rozpolcenosti jsem paradoxně získal schopnost nahlížet n kreativně a z takových úhlů pohledu, které by člověka se zkušenostmi pouze z jednoho oboru své vědecké kariéry jsem postupně nahlédl do humánní buněčné a molekulární biologie, genet terapie a nanomateriálů pro lékařské využití. Více než ve vědě tak cítím, že mám co doháně rovině. Bylo pro mne opravdu náročné přeorientovat se z rostlinek na lidi a začít vyučovat farmaceutickou disciplínu – farmakologii. Na druhou stranu mi tento obor učaroval, našel j zalíbení a na základě odezvy od studentů to snad s mými pedagogickými schopnostmi nebude ú (smích). Proč jste pro svůj výzkum zvolil zrovna rakovinu? Po pravdě, z počátku jsem ji nevnímal jako svůj vysněný obor. Toto téma mi bylo určeno ško studia a až postupně jsem zjistil, že je to oblast, která mě fascinuje a chci se jí věnova nádory umírá přibližně stejný počet pacientů jako na kardiovaskulární onemocnění a společn za bezmála dvě třetiny všech úmrtí, přitom existují tisíce jiných chorob. Je tedy logické, posun v terapii nádorů může pomoci obrovskému počtu pacientů. Proto mě experimentální onko a vidím v ní smysl. Vnímám ji také jako velkou výzvu. Nádorová onemocnění jsou neuvěřiteln proměnlivá, existují stovky podtypů a dnes je již dobře známo, že i v anatomicky zdánlivě se skrývá celá řada subpopulací buněk, které se geneticky odlišují a na léčbu také jinak r úspěšné protinádorové strategie, jež se uplatní v klinické praxi, je tak vždy obrovský úsp Myslíte, že se ji někdy podaří úplně vymýtit? Pochybuji, a rozhodně se nebude jednat o prototyp jedné zázračné pilulky. Dílčí pokroky v onemocněními však možné jsou a motivují nás k další práci. Publikace Výzkumné skupiny nádorové farmakologie [ URL "https://www.faf.cuni.cz/Verejnost/ zveřejněná v časopise Cancers, navazuje na několikaletý výzkum role biotransformačních enz tomto fenoménu a možnosti využití lékové interakce na tomto enzymu pro zvýšení účinnosti d transportérům, jehož modulace má potenciál vylepšit klinické výstupy kombinační protinádor Jak byste laikovi popsal váš poslední objev? Většina protinádorových léčiv se musí dostat do rakovinné buňky, kde má svůj cíl, na který Zapadají do sebe jako klíč do zámku a jakmile se spolu spojí, spustí se řetězec biologický jež ve výsledku vedou k zastavení růstu nádoru a jeho zničení. Enzym CYP3A4 je schopen změ strukturu léčiva (v našem případě docetaxelu), které pak již nezapadá do svého cíle a není zničení rakovinných buněk. Tato hypotéza již sice existovala, dosud pro ni však nikdo nepo

Prokázali jsme, že pokud enzym CYP3A4 „vypneme“ pomocí d protinádorového léčiva, je možné plně obnovit aktivitu léku docetaxelu.

Vy jste tento rezistenční mechanismus nejen potvrdili, ale zašli ve výzkumu ještě dále. Ano, prokázali jsme, že pokud enzym CYP3A4 „vypneme“ pomocí dalšího protinádorového léčiva obnovit aktivitu docetaxelu. Jelikož léčivo-vypínač působí také protinádorově, společné po má ve výsledku výrazně vyšší terapeutický efekt, než když se podají zvlášť. Jak může váš objev ovlivnit léčbu rakoviny v praxi? Odborně se kombinačnímu účinku, který jsem zmínil, říká synergizmus a v onkologické léčbě zásadní. Při chemoterapii se velmi často využívají takzvané chemorežimy, což není nic jiné různých protinádorových léčiv. Synergizmus, který je za jejich klinickou účinností často s snížit jejich dávkování. Tím se omezí toxické projevy, které chemoterapii neodmyslitelně d nutno dodat, že před možným posunem našich výsledků do klinické sféry bude nutné podrobné reálné využitelnosti na klinických modelech a následně u pacientů. To je nejen běh na dlou bohužel se může jednat i o slepou uličku. Proč jste se rozhodl ve výzkumu zaměřit právě na fenomén lékové rezistence v onkologické l V rámci postgraduálního studia jsem začínal studiem lékových transportérů, jejichž role v známa po dlouhou dobu. Fungují jako výkonné pumpy, jež vylučují léčivo z buňky ven. Tento účinné látce působit v koncentraci, která je pro správný léčebný efekt nezbytná. Postupem zatoužil téma rozvinout a začal se věnovat možné rezistenční roli u enzymů, která cytostat se používají k léčbě nádorových onemocnění, pozn. red.) inaktivují. Jak jsem zmínil, tato existovala, dosud však byly podány pouze nepřímé důkazy. Výzkumy navíc probíhaly v modelec k současné expresi mnoha metabolických enzymů neumožnily selektivní určení enzymu, který s podílí. Zajímalo nás, jak to tedy s tou rolí enzymů v rezistenci doopravdy je. Co plánujete dál? Rád bych prostudoval všechny vytipované biotransformační enzymy a popsal fenomén farmakoki rezistence v plné šíři. Momentálně se ve spolupráci se zahraničními kolegy začínáme věnova biotransformačním enzymům II. fáze a čeká nás ještě mnoho práce, abychom tuto oblast řádně popsali. Velmi důležité je pro nás ověření dosavadních výsledků na klinických modelech, na buňkách získaných přímo od pacientů, toto téma nyní intenzivně rozvíjíme. Mimochodem studi lékové rezistenci se částečně vracím k oboru, který jsem absolvoval a vždy bude mou srdečn V čem tkví největší úskalí léčby rakoviny? Hlavní potíž spočívá v samotné její podstatě jakožto genetické nemoci – nádorové buňky moh mutovat, a prochází tak po celý svůj život jakousi zrychlenou evolucí. Postupem času získá a víc vlastností, jež jim umožňují se množit bez ohledu na kontrolní mechanizmy. Tento výv metastatických forem, které jsou velmi agresivní, invazivní a často také rezistentní k léč je potřeba diagnózy a terapeutického zásahu v ranné fázi, kdy těmito vlastnostmi nádor ješ Velkým problémem jsou reziduální nádorové buňky a buňky se získanou lékovou rezistencí, kt v průběhu farmakoterapie a vedou k častým relapsům a selhání terapie. V této kritické obla pomoci mnoho vědců včetně nás.

Ideální je pracovat na více projektech najednou, aby mě případě zklamání možnost upnout se na alternativní úkol, jehož řešení funguje.